当前细菌耐药性形势日趋严峻，已成为全球关注的焦点。细菌的耐药性又称为抗药性，是微生物对抗微生物药物的相对抗性。微生物产生耐药性是微生物进化的自然规律，是耐药基因长期进化的必然结果。有抗微生物药物就一定有耐药性存在，一种新耐药菌株的出现，也必然会有一种制服它的新药产生。迄今为止，几乎所有致病微生物和非致病(条件)微生物或多或少均有耐药菌株产生。

一、细菌耐药的类型

细菌对抗菌药物的耐药性，可分为固有耐药性和获得耐药性2种。

1、固有耐药性。也称天然耐药性或内源性耐药性，它决定了抗微生物药物的抗菌谱。这种耐药基因是由染色体编码介导，即DNA或RNA突变所引起的。如肠道杆菌对青霉素的耐药和铜绿假单胞菌对多种抗菌药不敏感。前者如喹诺酮类药物对大肠杆菌耐药，后者如利福平对结核杆菌耐药。天然耐药性由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，这种耐药性的主要特点是发生概率较低，但往往表现多重耐药性。

多重耐药性系指细菌同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性，主要机制是外排膜泵基因突变，其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。当前最为常见的是革兰氏阳性菌中的耐多药金黄色葡萄球菌等；革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、沙门氏菌等。

 

2、获得性耐药性。是指以前敏感以后变为耐药者，即微生物接触抗微生物药物后，由于遗传基因的变化、生存代谢途径的改变等而产生的耐药性。获得耐药性，即一般所指的耐药性，是指细菌在多次接触抗菌药物后，产生了结构、生理及生化功能的改变，从而形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降或消失。某种病原菌对一种药物产生耐药性后，往往对同一类的药物也具有耐药性，这种现象称为交叉耐药性。交叉耐药性有完全交叉耐药性及部分交叉耐药性之分。完全交叉耐药性是双向的，如多杀性巴氏杆菌对磺胺嘧啶产生耐药后，对其他磺胺类药均产生耐药；部分交叉耐药性是单向的，如氨基糖苷类之间，对链霉素耐药的细菌，对庆大霉素、卡那霉素、新霉素仍然敏感，而对庆大霉素、卡那霉素、新霉素耐药的细菌，对链霉素也耐药。交叉耐药性是可互相传递的，主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类药物的交叉耐药率巳超过60%。此外，有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药，但在体内仍具抗菌活性，称为假性耐药。

细菌耐药性的产生是抗菌药物在兽医临床应用中的一个严重问题。临床上最为常见的耐药性是平行性地从另一种耐药菌转移而来，即通过质粒介导的耐药性，但亦有可由染色体介导的耐药性。由质粒介导耐药性，特点是方式多(转化、转导、接合和易位)，发生率高，通常表现为产生失活酶或修饰酶而耐药。在抗微生物药物使用以前就有质粒存在，但很少携带耐药基因，自抗菌药使用以来，质粒已成为捕获或传播耐药基因的最佳载体。耐药基因不仅可垂直传给子代，更重要的是可在不同微生物的种属间进行水平传播，从而给临床治疗带来重重困难。

值得注意的是耐药性的形成与用药剂量大小、时间长短并非绝对相关。一般认为，一种药物在临床应用2年内就发生耐药者，继续使用耐药性可继续存在或进一步发展；若2年内未发生耐药者，即使长期使用也不会发生耐药现象。

二、细菌产生耐药性的机制

(一)产生灭活酶或钝化酶使药物失活。

细菌通过耐药因子产生破坏抗微生物药物的酶，一般有水解酶和钝化酶2种。如细菌接触β-内酰胺类药物后可产生质粒介导或染色体介导的各种β-内酰胺酶，使β-内酰胺类药物结构中β-内酰胺环打开而失活。细菌接触氨基糖苷类药物后可产生钝化酶，包括乙酯化酶、磷酸化酶和腺苷化酶三大类，可使不同的氨基糖苷类药物的氨基乙酰化、羟基磷酸化或羟基腺苷化而失活。

(二)作用靶位结构的改变。 

染色体的突变或/和耐药质粒的获得均可改变抗微生物药物作用的靶位，使抗微生物药物失效或活性减弱而呈现耐药现象。例如，已知大肠杆菌与绿脓杆菌的细胞内膜中都存在6种青霉素结合蛋白，其中PBP-1a、PBP-1b、PBP-2和PBP-3为细菌生命所必需，称为主要靶蛋白。青霉素类与头孢菌素类药物就是与其中1个或多个主要靶蛋白结合而呈杀菌作用。细菌则可通过改变靶蛋白与抗微生物药物的亲和力不被结合或增加靶蛋白数量来避免主要靶蛋白全部被结合，从而对抗微生物药物产生耐药性。

(三)改变代谢途径。 

细菌亦可改变二氢叶酸合成酶和合成新的二氢叶酸还原酶，分别降低磺胺类药物的亲和力而产生耐药性。阻断微生物必需的特异性代谢的药物，如甲氧苄啶(TMP)能抑制二氢叶酸还原酶，磺胺能抑制二氢叶酸合成酶，使细菌的叶酸代谢受到阻断。

(四)主动外排作用。

细胞膜的主动外排机制是由各种外排蛋白系统介导的抗菌药从细菌细胞内泵出的主动排出过程，故称主动外排系统( active efflux system)，是获得性耐药的重要机制之一。能被细菌主动外排机制泵出菌体外引起耐药的抗菌药物主要有四环素类、喹诺酮类、大环内酯类、β-内酰胺类等。

(五)细菌细胞壁或细胞膜的通透性发生改变。 

由于细菌细胞壁障碍或细菌细胞膜通透性的改变，使抗微生物药物无法进入细胞内达到作用靶位产生耐药性。如绿脓杆菌具有强大的膜屏障作用，使很多抗微生物药物都不能通过外膜抵达靶位，使绿脓杆菌对很多抗微生物药物具有固有耐药性。细菌也可以在接触抗微生物药物后改变外膜Prion蛋白组成或数量，加强外膜的屏障作用而产生获得耐药性。一些革兰氏阴性菌对四环素类及氨基糖苷类产生耐药性是由于耐药菌在所带的质粒诱导下产生3种新的膜孔蛋白，阻塞了外膜亲水性通道，使药物不能进入菌体而形成耐药性。革兰氏阴性菌及铜绿假单胞菌细胞外膜亲水通道功能的改变也会使细菌对某些广谱青霉素和第三代头孢菌素产生耐药性。

有些药物可直接作用于微生物细胞膜，影响膜的通透性而导致细胞内容物的外透，包括多黏菌素、多黏菌素E甲磺酸等。有些抗真菌药物与细胞壁固醇结合导致膜的通透性改变，胞质内容物漏出导致真菌死亡，如多烯类抗真菌药、制霉菌素以及两性霉素B等。

• 临床用药对策

抗微生物药物根据其作用方式可分为2类：

①浓度依赖型抗菌药。这类抗微生物药物浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类药物、氨基糖苷类药物等等。②非浓度依赖型(时间依赖型)抗菌药。这类药物的峰值浓度相对不重要，而药物浓度维持在最低抑菌浓度以上的时间对杀菌力更为重要。针对当前致病性细菌的耐药较为普遍和严重的问题，在兽医临床实践中应当采取的对策有：

1、依据病情进行必要的药敏试验，根据药敏试验结果和疾病指征进行合理的选药用药。

2、尽量选用窄谱、高含量的抗菌药物，一般疗程3-5天，如3天未见明显好转，应尽快更换药物。如广州白云山宝神动保生产的32.5%硫酸新霉素可溶性粉、50%盐酸土霉素可溶性粉、50%盐酸多西环素可溶性粉和75%复方磺胺氯达嗪钠粉等等。

3、选用具有消除致病菌耐药性的复方制剂产品。如最为常见的是广州白云山宝神动保生产的复方阿莫西林粉、复方磺胺间甲氧嘧啶钠预混剂(商品名：泰灭净)以及复方磺胺二甲嘧啶钠可溶性粉(商品名：球快灵)等。

4、联合用药应有明确指征，一般以1-2种抗菌药为宜，最好不同时使用抗菌药、抗真菌药和抗原虫药，否则不但无助于感染的解决，而且更增加毒副反应。

[方案1] 复方阿莫西林＋氨基糖苷类拌料或饮水。

[方案2] 中药散剂/口服液等＋1至2种抗菌药物拌料或饮水。

[方案3] 中药颗粒剂＋1至2种抗菌药物拌料或饮水。

5、发病时，前期先用中药口服液/散剂进行调理，然后再用抗生素药物等进行治疗。

6、平时注重用中药或微生态制剂进行预防保健，以消除细菌的耐药抗药性，提高发病时用药的治疗效果。